2025年1月2日，香港中文大学于君团队在Nature Microbiology（IF=20.5）在线发表题为“Gut–liver translocation of pathogen Klebsiella pneumoniae promotes hepatocellular carcinoma in mice”的研究论文，该研究发现病原体肺炎克雷伯氏菌的肠-肝易位促进小鼠肝细胞癌,为肝癌的防治提供了新的潜在靶点。
· 研究背景肝细胞癌是癌症相关死亡的主要原因之一，其发生发展涉及肝脏炎症、纤维化、肝硬化等多个步骤。肠道微生物群失衡在肝癌发病机制中起重要作用，但具体机制不明。肠道微生物组通过肠 - 肝轴调节肝脏稳态，肠道屏障功能受损可能导致肠道微生物转移至肝脏，促进肝癌发生。
· 研究方法1、临床样本收集
展开剩余77%为了探究肠道微生物群在肝癌中的变化特征，研究者收集了健康捐赠者（N = 20）、LC患者（N = 20）和HCC患者（N = 20）患者的粪便。所有样本收集和研究程序均经伦理委员会批准并获得患者知情同意。
2、动物实验
构建多种小鼠模型，包括给予二乙基亚硝胺（DEN）处理或未处理的无菌和 SPF 小鼠，通过灌胃不同细菌或进行菌群移植，观察小鼠肝脏肿瘤发生、肠道屏障功能、炎症反应和纤维化等指标变化。（无菌动物实验在深圳净拓生物完成）
实验流程：14日龄无菌BALB/c小鼠DEN预处理后，灌胃健康者和肺癌患者粪菌悬液进行干预，每周一次，持续29周。
实验流程：8周龄无菌BALB/c小鼠灌胃K. pneumoniae和大肠杆菌MG1655进行干预，每周一次，持续36周。
3、细胞实验与分子生物学技术
使用肝癌细胞系和患者来源的类器官，进行细胞增殖、共培养、蛋白质相互作用（如生物素 pull-down、GST pull-down、共免疫沉淀等）、表面等离子体共振（SPR）、分子对接等实验，研究细菌与细胞的相互作用机制及相关信号通路。
· 研究结果1、HCC 粪便菌群促进肿瘤发生：16S rRNA 测序显示肝癌患者粪便微生物多样性降低，Klebsiella丰度增加。将肝癌患者粪便菌群移植到小鼠体内，与健康供体和肝硬化患者相比，可加速 DEN 诱导的肝癌发生，增加肿瘤大小、数量和负荷，促进肝细胞增殖、炎症和纤维化相关基因表达。
2、HCC 粪便菌群破坏肠道屏障并促进细菌易位：和移植正常人粪便的小鼠相比，移植了肝癌患者的粪便小鼠，肠道通透性增加，结肠细胞间连接被破坏，黏液厚度减小，紧密连接蛋白表达下调，导致细菌浸润和炎症。在无菌和 SPF 小鼠中均发现 HCC-FMT 使肠道细菌易位至肝脏，且肝癌患者肝脏中 K. pneumoniae 水平高于肝硬化患者和健康人。
3、K. pneumoniae 是关键驱动菌：在动物实验中中，K. pneumoniae 灌胃可导致肠道屏障功能障碍、细菌易位至肝脏，引发肝脏炎症、纤维化和癌前病变，其效果与 HCC-FMT 相似。K. pneumoniae 通过促进巨噬细胞分泌明胶酶，破坏肠道细胞外基质和屏障功能。
4、K. pneumoniae 促进肝癌的机制：K. pneumoniae 表面蛋白 PBP1B 与肝癌细胞的 TLR4 相互作用并激活该受体，促进肝癌细胞增殖和致癌信号通路激活。在小鼠体内，K. pneumoniae 感染可上调肝脏 TLR4 表达，TLR4 抑制剂可逆转其促癌作用。
5、干预措施的效果：使用产酸克雷伯菌（K. oxytoca）抑制 K. pneumoniae 在肠道的定植，或使用 TLR4 抑制剂，均可显著抑制 K. pneumoniae 诱导的肝癌进展，降低肿瘤发生率、数量和负荷，减少炎症和纤维化反应。
· 研究结论本研究证实肝癌相关的肠道微生物群失衡可促进肝癌发生，K. pneumoniae 是关键致病因素。其通过破坏肠道屏障功能转移至肝脏，并经 PBP1B-TLR4 轴激活致癌信号通路。未来，靶向 K. pneumoniae 的肠道定植或 TLR4 信号通路可能成为肝癌预防和治疗的新策略。
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